脊索瘤靶向治疗的现状及研究进展

日期:2019-06-27 / 人气: / 来源:未知

目前认为脊索瘤起源于胚胎残留脊索组织,多发生于中轴骨。35%脊索瘤位于蝶骨与枕骨交界处,55%位于骶骨,其余10%位于脊柱其他部位。对于颅底脊索瘤,一般提倡手术加放射治疗,但疗效不理想。5年无进展生存率仅为50.8%,中位生存期为6.29年。
关于脊索瘤的标准治疗尚无共识。多数学者认为肿瘤应在安全范围内最大限度切除,术后辅助放疗是可行的。然而,放疗的方式和应用仍存在争议。传统的化疗药物对脊索瘤的疗效较差。蒽环类药物、烷化剂、喜树碱类似物和其他有毒药物已尝试治疗脊索瘤,但没有达到预期效果。在第二期临床研究中,15例患者接受了9种硝基喜树碱治疗,6个月的无进展生存率仅为33%。
随着对脊索瘤发病机制认识的不断深入,在信号转导通路上作用的靶向药物层出不穷,为脊索瘤的靶向治疗提供了更多的选择。本文综述了脊索瘤靶向治疗的现状和研究进展。
I.靶向药物的布鲁里基因
1990年,Herrmann等人。首先克隆了小鼠胚胎脊索中特异性表达的T-盒转录因子,即布鲁氏菌。布鲁氏菌基因位于6q27染色体上,在胚胎早期的脊索和脊索组织细胞瘤中特异表达。该基因可诱导肿瘤细胞上皮间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT),增强其增殖和侵袭能力。此外,EMT可能与脊索瘤对放疗和化疗不敏感有关。Vujovic等人用多克隆抗体分析了53例脊索瘤标本和300例其他肿瘤标本。在脊索瘤标本中,布鲁氏菌蛋白的阳性率为100%,而在非脊索肿瘤中未检测到布鲁里蛋白的阳性率,提示布鲁里蛋白是脊索瘤的重要标志。
Yang等人的一项研究发现,家族性脊索瘤患者的6q27染色体上反复插入了布鲁里基因的全长序列,提示布鲁里基因的过度表达可能是由于家族性脊索瘤患者的基因加倍所致。在另一项散发性脊索瘤的研究中,只有6.8%的脊索瘤患者出现双倍布鲁氏菌基因,80%的患者存在PTEN基因缺失,30%的患者仅存在CDKN2A基因缺失或CDKN2A/CDKN2B联合基因缺失。散发脊索瘤抑癌基因PTEN、CDKN2A、CDKN2B的缺失与Braehyury基因表达的关系有待进一步研究。最近的研究发现,布鲁里蛋白在多种肿瘤(如脊索瘤、肺癌、乳腺癌)表面表达,可作为免疫治疗的靶点。
Hamilton等人将表达布鲁氏菌基因的酵母制成疫苗(GI一6301),经人树突状细胞提出抗原后,可特异性刺激CD4+和CD8+T细胞的增殖,并杀死表达布鲁氏菌基因的肿瘤细胞,抗脊索瘤疫苗的效果尚处于Ⅰ期临床试验阶段。
 

作者:携康国际


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